Analysis on the Key Nanodosimetric Indexes and RBE in Mixed Carbon Ion-beam Irradiation Fields with the Same Dose-averaged LET Value on LNDM Model

离子束具有独特的物理学和生物学优势，即倒转的深度剂量分布和布拉格峰周围较高的相对生物学效应(RBE)^[1]，被广泛地应用于肿瘤放射治疗。其中，最适用于临床治疗的是碳离子束。临床上在进行治疗计划设计与评估时，常规光子常采用的是物理吸收剂量，而碳离子束和质子常采用的是生物有效剂量，即物理吸收剂量与RBE的乘积^[2]。因此，需要引入相应位置处准确的RBE值。

离子的微观径迹结构是离子束RBE的本质^[3-5]。目前，在碳离子束治疗中用于计算RBE的生物物理模型有基于传能线密度(LET)的混合束模型^[6]、基于线能谱的微剂量动力学模型(MKM)^[7]和局部效应模型(LEM)^[8]等。研究表明，细胞核中的DNA分子损伤是电离辐射导致细胞死亡的原因，即离子与细胞相互作用的靶点是纳米尺度。因此，离子与细胞相互作用的靶点尺度与上述模型中表征离子径迹结构的尺度是不一致的。鉴于此，Dai等^[9]提出了基于电离簇尺寸分布(Ion Cluster Size Distribution，ICSD)的纳剂量学模型(Logistic NanoDosimetry Model，LNDM)。

LNDM是基于电离簇尺寸N_ICS$\geqslant 1 $的条件概率密度分布的一阶矩($M_1^{{C_1}}$)、N_ICS$\geqslant 2 $的条件概率密度分布的一阶矩($M_1^{{C_2}}$)、累计概率($F_2^{{C_1}}$)和N_ICS$\geqslant 3 $的累计概率($F_3^{{C_2}}$)计算RBE的生物物理模型。$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$的精确程度决定了该模型计算RBE的精度。由于探测纳剂量学量的仪器结构较复杂，当前能够准确测量纳剂量学量的纳剂量计少之又少^{[5, 10]}，并且这仅存的纳剂量计因其测量结果缺乏系统性，难以广泛应用于临床治疗中。而蒙特卡罗(Monte Carlo，MC)模拟方法可用于计算纳剂量学量，因此本文所用到的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$均来自于MC模拟。

本文利用MC模拟来获得离子束的通量和能量沉积，结合Ramos-Mendez等^[11]构建的单能离子束关键纳剂量学指标数据集，对相同剂量平均LET离子束混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$分布以及采用LNDM模型计算得到的线性平方(LQ)模型参数和RBE分布进行研究，为关键纳剂量学指标应用于准确表征离子束辐射场品质奠定了基础。

本文采用基于GEANT4(10.05)内核的MC模拟软件Gate(8.2)。模拟中调用QGSP_BIC_HP模拟包作为物理过程，该物理过程在辐射防护及医学物理研究领域的MC模拟计算中被广泛应用。LET被定义为带电粒子在目标材料中移动单位距离所损失的平均能量；剂量平均LET为按吸收剂量加权的LET平均值。剂量平均LET被认为与生物损伤有更好的相关性，并且更常用。MC模拟剂量平均LET时，能量阈值cuts设置为0.1 mm，步长设置为1 mm。为使统计误差在0.3%的范围内，MC模拟中设置的初始离子数目是${10^7}$。

本文以单能碳离子束为例研究了相同剂量平均LET混合辐射场中$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$的分布以及RBE的分布。模拟时采用的束流源为笔形束源，模体为水模体，放置在等中心位置处，水模体的束流入射表面大小为20 cm×20 cm，为了减少模拟时间，设置水模体的长度随入射碳离子束能量的变化而变化。能量为50，100，135和150 MeV/u碳离子束照射时的水模体长度为10 cm；200 MeV/u碳离子束照射时的水模体长度为12 cm；250 MeV/u碳离子束照射时的水模体长度为15 cm；300 MeV/u碳离子束照射时的水模体长度为20 cm；350 MeV/u碳离子束照射时的水模体长度为25 cm；400 MeV/u碳离子束照射时的水模体长度为30 cm。

将离子微观径迹结构在纳米尺度下进行描述的理论称之为纳剂量学^[12-15]。在纳剂量学中，常用ICSD来描述离子的径迹结构，N_ICS表示离子在所规定的纳米尺度体积元内发生的电离事件数目。本文所涉及的纳米尺度体积元为底面半径2.3 nm、高3.4 nm的小圆柱体，对应DNA双螺旋结构10个碱基对的尺度。假设离子的辐射品质为Q，其在纳米尺度体积元内发生的电离数目为ν，则ν存在一个概率密度分布$P(v|Q)$。在纳剂量学中，常将概率密度分布$P(v|Q)$进行归一化^[16]，即

在${N_{{\rm{ICS}}}} \geqslant 1$的条件下，电离簇尺寸条件概率密度分布为

其一阶矩为

在${N_{{\rm{ICS}}}} \geqslant 2$的条件下，其累计概率为

其条件概率密度分布为

其一阶矩为

${N_{{\rm{ICS}}}} \geqslant 3$的累计概率为

重离子治疗时，重离子束不同贯穿深度处的辐射场是混合辐射场，包含初级离子和不同种类的次级离子。混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$无法直接进行模拟计算，本文应用MC模拟，结合单能离子束关键纳剂量学指标数据集，并联合应用Dai等^[9]建立的混合辐射场离子束关键纳剂量学指标的计算方法来计算治疗相关辐射场的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$。

$M_1^{{C_1}}$和$F_2^{{C_1}}$可按照包含在混合辐射场中各种离子的通量权重进行叠加计算，如下式所示：

其中Z表示离子的原子序数；E表示离子的能量；$M_1^{{C_1}}\left( {{{Z}},{{E}}} \right)$、$F_2^{{C_1}}\left( {{{Z}},{{E}}} \right)$和${{\varPhi }}\left( {Z,E} \right)$分别表示能量为E原子序数为Z的离子束的$M_1^{{C_1}}$、$F_2^{{C_1}}$和通量。

$M_1^{{C_2}}$和$F_3^{{C_2}}$不同于$M_1^{{C_1}}$和$F_2^{{C_1}}$，不能通过对离子的通量权重进行叠加计算。Ramos-Mendez等^[11]的研究表明，$M_1^{{C_2}}$和$F_3^{{C_2}}$可按照包含在混合辐射场中各种离子的能量沉积权重进行叠加计算：

其中$M_1^{{C_2}}\left( {Z,E} \right)$、$F_3^{{C_2}}\left( {Z,E} \right)$和${E_{{\rm{dep}}}}\left( {Z,E} \right)$分别表示能量为E原子序数为Z的离子束的$M_1^{{C_2}}$、$F_3^{{C_2}}$和能量沉积。

为了更直观地了解不同能量碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$分布情况，分别对以下两种情况的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$进行了分析比较。

(1) 重离子治疗时所用的剂量平均LET范围为10~100 keV/μm，为了研究治疗所用剂量平均LET在不同能量碳离子束不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$分布，本文以剂量平均LET为100 keV/μm为例(在其他剂量平均LET数值下本文结论仍然成立)，分析比较了50, 100, 150, 200, 250, 300, 350和400 MeV/u碳离子束在不同贯穿深度LET峰前100 keV/μm处混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$分布。首先分别模拟计算50, 100, 150, 200, 250, 300, 350和400 MeV/u碳离子束的剂量平均LET，如图1所示。模拟计算剂量平均LET时，水模体的剂量网格分辨率为200 mm×200 mm×0.02 mm。按照2.2节所述计算方法分别对不同能量碳离子束在不同贯穿深度处剂量平均LET为100 keV/μm混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$进行模拟计算，进而分析不同能量碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$分布。

(2) 135和300 MeV/u碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$分布。首先模拟计算135和300 MeV/u碳离子束的剂量平均LET，如图2所示。模拟计算剂量平均LET时，水模体的剂量网格分辨率为200 mm×200 mm×0.02 mm。分别选取剂量平均LET坪区和峰区等共8个位置深度(L1-L8)来计算$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$，计算方法如2.2节所示，每个深度所对应的剂量平均LET如表1所列。通过分析135和300 MeV/u碳离子束L1-L8等8个深度的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$即可了解不同能量碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$的分布情况。

根据2.3节计算得到的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$进行RBE值的计算。人类唾液腺癌细胞(HSG)和中国仓鼠肺细胞(V79)是多种细胞种类中的代表细胞，HSG细胞具有中度辐射敏感性，且这两种细胞的重离子辐照细胞存活数据较多。本文以10%细胞存活率为生物学终点，分别计算了HSG和V79细胞在常氧和乏氧条件下的RBE值。由LQ模型可得，

其中：S是细胞存活率；D是吸收剂量；α是一次项系数；β是二次项系数。α和β在LNDM模型中的计算公式分别如下：

其中：k、r、m₀、${P_{s\mathop \to \limits^{} l}}$为LNDM的模型参数，HSG细胞和V79细胞在常氧和乏氧条件下的模型参数如表2所示^[17]；其中，参数k描述了关键靶体积在细胞核中所占百分比，参数r和m₀描述了细胞的不同辐射敏感性，参数${P_{s\mathop \to \limits^{} l}}$描述了两个亚致死事件结合导致间接致死事件的概率；ρ为细胞核的密度，ρ=1 g/cm³；V是细胞核的体积，V=523.3 μm³；ω是平均电离能；ω=33 eV。

对于HSG细胞和V79细胞，其RBE值可根据如下计算公式得到：

其中：D_Carbon为细胞存活率为10%时所需碳离子束的物理吸收剂量；D_X为细胞存活率为10%时所需X射线的物理吸收剂量，对于HSG细胞，D_X=4.08 Gy；对于V79细胞，D_X=7.07 Gy^[18]。

50~400 MeV/u碳离子束在不同贯穿深度处剂量平均LET为100 keV/μm混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$计算结果如图3所示。可以看出，当碳离子束能量小于200 MeV/u时，$M_1^{{C_2}}$和$F_3^{{C_2}}$无明显变化，当碳离子束能量大于200 MeV/u时，$M_1^{{C_2}}$和$F_3^{{C_2}}$略有变化，且随能量的增大而减小；$ {M}_{1}^{{C}_{1}}$和$F_2^{{C_1}}$变化明显，随碳离子束能量的增大而减小。

图4是HSG细胞及V79细胞在常氧和乏氧条件下的LQ模型参数和RBE值结果，从图中可以看出，当碳离子束能量小于200 MeV/u时，LQ模型参数α和RBE无明显变化，当碳离子束能量大于200 MeV/u时，α和RBE随能量的增大而减小；LQ模型参数β始终随碳离子束能量的增大而增大。

图5是135和300 MeV/u碳离子束在不同贯穿深度处混合辐射场的剂量平均LET与$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$关系的计算结果，对比135和300 MeV/u碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$可以发现，$F_3^{{C_2}}$变化差异始终不明显；$M_1^{{C_1}}$和$M_1^{{C_2}}$在剂量平均LET较低时变化差异不明显，剂量平均LET分别增大至约70和110 keV/μm时变化差异明显，且随剂量平均LET的增大而变化差异增大；$F_2^{{C_1}}$变化差异始终明显，随剂量平均LET的增大而变化差异增大。

利用LNDM模型计算得到的HSG细胞以及V79细胞在常氧和乏氧条件下的LQ参数和RBE值的结果如图6所示。可以看出，在剂量平均LET较低时，不同能量碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的LQ参数α和RBE几乎是相同的，随剂量平均LET的增大，α和RBE都逐渐出现了差异；LQ参数β在相同剂量平均LET时始终存在差异，且随剂量平均LET的增大而差异增大。

本文旨在研究相同剂量平均LET混合辐射场中$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$及RBE的分布情况，研究结果表明，不同能量碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的$F_3^{{C_2}}$变化不明显，而$M_1^{{C_1}}$和$M_1^{{C_2}}$在剂量平均LET分别增大至约70和110 keV/μm时变化明显，$F_2^{{C_1}}$始终变化明显，并有当剂量平均LET为100 keV/μm时，$M_1^{{C_1}}$和$F_2^{{C_1}}$有随碳离子束能量的增大而减小的趋势；在两个不同能量碳离子束照射下，不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$和$M_1^{{C_2}}$在剂量平均LET分别增大至约70和110 keV/μm时，随剂量平均LET的进一步增大二者之间的差异也进一步增大，$F_2^{{C_1}}$随剂量平均LET的增大存在差异增大的趋势。

不同能量碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中$M_1^{{C_1}}$和$F_2^{{C_1}}$随碳离子束能量的增大而减小，其原因在于：随着能量的增大，100 keV/μm剂量平均LET所处深度位置的主束碳离子数越少，如图7所示。因主束离子数减小，导致$M_1^{{C_1}}$和$F_2^{{C_1}}$的减小。$M_1^{{C_2}}$在一定范围时，细胞直接致死事件发生的概率与其成正比关系，因此，在能量小于200 MeV/u时，RBE无明显变化，之后随能量的增大而减小。

随着剂量平均LET的增大，不同能量碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$和$F_2^{{C_1}}$的差异越大，其原因在于：剂量平均LET越大，主束碳离子数相对变化(相对不同剂量平均LET所处深度处135和300 MeV/u主束碳离子数)越大，如图8所示。

因此，相同剂量平均LET的离子束混合辐射场中，由于一些$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$的不同导致了RBE值的不同，即剂量平均LET并不能很好地用于描述离子束混合辐射场的品质，而关键纳剂量学指标则有望成为表征离子束混合辐射场品质的量。

(1)不同能量碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中$F_3^{{C_2}}$随能量变化不明显，而$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$和$F_2^{{C_1}}$随能量的增大而减小，且其变化差异随剂量平均LET的增大而增大。

(2)基于$M_1^{{C_1}}$、$M_1^{{C_2}}$、$F_2^{{C_1}}$和$F_3^{{C_2}}$的LNDM模型所计算得到的不同能量碳离子束在不同贯穿深度处相同剂量平均LET混合辐射场中的LQ参数和RBE值是不相同的。

(3)剂量平均LET并不能很好地描述离子束混合辐射场的品质，而关键纳剂量学指标则有望成为表征离子束混合辐射场品质的量。