In-beam PET Dose Monitoring Study of ¹²C Tumor Radiotherapy Based on TPS and Monte Carlo Calculation

碳离子束由于其独特的物理和生物学优势被用于临床恶性肿瘤治疗。碳离子对细胞杀伤作用大，有倒转的剂量分布、高传能线密度(Linear Energy Transfer, LET)、高相对生物学效应(Relative Biological Effectiveness, RBE)等优势，能够最大程度保护正常组织，同时在肿瘤靶区准确释放能量^[1-3]。碳离子束照射在实际治疗过程中存在很多不确定因素，例：(1) 治疗计划系统(Treatment Planning System, TPS)的计算误差；(2) 饮食、呼吸、血流等因素导致肿瘤区域和正常器官移动；(3) 摆位误差等。这些不确定因素要求碳离子治疗过程必须保证极高的定位精度。否则可能会出现肿瘤区域剂量不足和正常组织超过耐受剂量，从而造成肿瘤复发或正常组织的辐射损伤。患者在治疗过程中接受的实际剂量和位置无法通过探测器直接测量，但可以借助外力监测粒子的分布。在束正电子发射断层成像(In-beam PET)作为放射治疗过程中非侵入监测的重要手段，可用于碳离子放射治疗过程实时成像监测，及时反馈治疗过程中剂量分布^[4-7]。

正电子发射断层扫描(PET)作为一种无创技术，监测正电子湮没辐射并确定初级粒子束在全身PET中的轨迹和位置，为确定粒子束照射位置和照射范围提供了可能，从而达到评价实际照射精度的目的。在碳离子放射治疗中(CIRT)，¹²C进入患者体内发生核反应，产生¹⁰C、¹¹C和¹⁵O等正电子核素。正电子核素通过$ {\beta }^{+} $衰变产生的正电子与组织中的负电子发生湮灭反应。产生一对能量为0.511 MeV、方向约180°的$\gamma$光子，被PET探测器探测，可以获得患者体内感生放射性活度分布信息。PET成像过程中，由于放射性核素衰减、生物冲刷等效应，剂量分布和PET成像放射性活度分布存在一定的位置差异。

本研究结合放射治疗计划系统(CiPlan)^[8]和蒙特卡罗(MC)模拟的方法，对碳离子束流扫描配送系统和PET成像系统进行建模，比较剂量分布和In-beam PET成像，进行剂量监测和位置验证。碳离子束流配送系统选择兰州重离子医院1号治疗室水平治疗头，比较MC模拟与实验测量的单能束流剂量深度分布，确保MC建模和束流参数的准确性。为了进一步验证MC模拟的准确性，使用TPS进行放疗计划设计，比较TPS计算与MC计算的剂量分布。鉴于全身PET扫描视野广、时间短、速度快、灵敏度高等优势，选择1 m长全身PET模型进行在束实时成像分析。探讨PET成像与剂量分布位置差异和碳离子束流能量之间的关系，选择临床患者CT图像作为3D模体，进行剂量分布与In-beam PET成像对比分析，达到剂量监测和位置验证的目的。

使用MC方法对碳离子束流配送系统建模，模拟碳离子笔形束点扫描的治疗过程。在碳离子点扫描治疗中使用In-beam PET成像进行实时剂量监测(如图1所示)。

笔形束形状呈高斯型，束斑尺寸由治疗计划系统给出。点扫描采用4 mm微脊形过滤器(MRF4)，在真空窗和治疗头出束口之间设置两个分条电离室和三个剂量电离室用于剂量监测。碳离子束流周期为9 s，包括出束(1.5 s)和停束(7.5 s，用于能量转换)。束流能量为120~400 MeV/u，在肿瘤中生成展宽的布拉格峰(Spread-out Bragg Peak, SOBP)区域。扫描方式为点扫描，点扫描同一肿瘤平面的两个束流之间的距离为1.5$ \sigma $($ \sigma $为笔形束高斯分布标准差，FWHM=2.355×$ \sigma $)。

全身PET探测系统由282 240个2.75 mm×2.75 mm×18.1 mm LYSO晶体模块组成，每环由120个晶体模块构成，共计56环，环直径为78.6 cm，轴向视野(FOV) 95.56 cm。探测系统对每个阵列采用四个6 mm×6 mm硅光电倍增管(SiPM)进行数据采集，并设定数据采集的符合时间为8 ns、符合能量窗为430~645 keV。

碳离子束流扫描系统建模使用MC软件GATE v9.0。GATE是一个基于Geant4软件包的模拟平台，主要针对医学物理应用，如：PET、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)、电子计算机断层扫描(CT)等成像设备模拟，可以精确模拟低能光子和电子辐射的剂量分布，也可应用于质子重离子治疗计划计算。

PET图像重建使用高级断层扫描重建软件CASToR，CASToR是一个用于PET、SPECT和 CT图像重建的开源平台^[9]。使用有序子集最大期望值方法(OSEM)重建PET图像。重建图像保存在1 mm×1 mm×1 mm的461×461×309体素中，PET重建图像与患者CT图像和剂量分布图像尺寸一致。

束流引起的核反应的物理过程，选择了“标准物理过程3 (Opt3)”电磁相互作用模型和碳离子强相互作用模型QGSP_BERT_HP_EMY^[10]。在PET成像模拟过程中，考虑了标准的电磁过程，包括康普顿效应、瑞利散射、正负电子电离、轫致辐射、光电效应以及正负电子对湮灭。

PET成像的源文件是CIRT中的3D正电子放射性核素分布图。正电子核素包括¹¹C、¹⁰C和¹⁵O三种主要贡献的正电子核素，以及¹⁴O、¹³N、¹⁷F、⁸B四种产额较低的正电子核素。正电子发射核素的衰变也在PET成像过程中考虑。最后，呈现的PET图像为正电子发射核素的放射性分布。

在重离子束放射治疗中，CIRT计划系统是兰州科近泰基新技术有限责任公司自主研发的CIRT计划系统CiPlan(V1.0)，TPS采用笔形束剂量算法(PBS)。与常规放射治疗计划系统类似，CIRT计划系统使用肿瘤患者的CT图像进行靶区和危及器官的勾画，以及治疗计划的制定和评估。

剂量计算过程中，RBE 被纳入剂量优化过程。影响RBE的因素很多，如粒子类型、剂量、LET、细胞生物学终点(如存活水平)、细胞类型、有氧或缺氧状态等^[11]。RBE计算采用二次线性模型(LQ模型) ^[12]，该模型以人类唾液腺肿瘤细胞(Human Salivary Gland, HSG)为代表，HSG细胞是中度敏感细胞，通过辐射生物实验测得HSG细胞在X线和不同LET离子束辐射场中的细胞存活曲线，利用10%细胞存活作为生物学终点，$\alpha $、${\beta}$与LET的变化关系计算得到的RBE值范围。一般认为，对于给定的离子束类型(如¹²C离子束)和生物终点，RBE受LET影响很大。

因此，RBE可以表示为LET和细胞存活水平S的函数。利用LQ模型计算混合束RBE的计算公式为

其中：${\alpha }^{}_{\rm X}=0.313 \; {\mathrm{Gy}}^{-1}$，${{\beta } }^{}_{\rm X}=0.0615 \; {\mathrm{Gy}}^{-2}$是X射线束照射HSG细胞的拟合参数^[11]，${\alpha }^{}_{\rm C}$，${\beta }^{} _{\rm C}$为$ {}_{}{}^{12}\mathrm{C} $离子束照射的HSG细胞存活曲线LQ模型的拟合参数。

Ciplan中RBE加权剂量的计算和优化采用LQ模型。MC计算中采用同样的方法，使用LQ模型通过MC输出的DoseAverage LET和物理吸收剂量来计算RBE加权剂量，便于比较TPS和MC模拟的RBE加权剂量的一致性。

为确保MC模拟数据的准确性，计算过程对束流状态、物理过程参数进行反复测试。比较单能束MC模拟与实际测量值一致性，确定最佳束流参数。笔形束流源能量为120~400 MeV/u，模拟粒子事件数为2×10⁶个。靶体为30 cm×30 cm×50 cm三维水模体，剂量沉积体素大小为1 mm×1 mm×0.1 mm(束流方向步长0.1 mm)。图2为330 MeV/u单能碳离子束在水模体中积分剂量深度分布的实验测量和MC模拟结果。实验测量和MC模拟数据在剂量最大值处进行了归一化处理。束流能量为120~400 MeV/u，MC模拟剂量峰坪比与实际测量值差异在0.4%以内，达到了临床放射治疗剂量要求。

在离子治疗中，$ {\beta }^{+} $活度分布和剂量分布并不是完全一致，对于单能束流剂量深度分布，PET成像和${\beta }^{+} $活度分布的布拉格峰与剂量布拉格峰存在差异，随着能量增加，差异增加。

能量为190, 260, 330, 400 MeV/u碳离子束，经扫描磁铁横向扩展形成60 mm×60 mm正方形束流区，经脊型过滤器对布拉格峰(SOBP)形成60 mm展宽区域，照射均匀水模体。¹²C事件数为10⁷个，分别在照射后1 min和5 min后进行PET成像。在束流方向上，比较$ {\beta }^{+} $活度分布、PET成像和RBE加权剂量分布的位置差异。

图3是330 MeV/u碳离子束流照射水模体，照射结束后1 min和5 min时，深度方向$ {\beta }^{+} $活度、PET成像与RBE加权剂量的等值线二维分布图。图3(a)是等剂量线分布图，以靶区100%体积接受的剂量为100%等剂量线做归一化处理，画出等剂量线图，蓝色、绿色、红色、黑色分别为40%、90%、100%、110%等剂量线分布。可以看出肿瘤区域剂量均匀分布，110%剂量热点区域较少，集中分布在剂量下降沿前侧。图3(b)是$ {\beta }^{+} $活度等值线二维分布图，以靶区100%体积的活度分布为100%做归一化处理，蓝色、绿色、红色、黑色分别为40%、90%，100%、150%等活度线。从图中可以看出，150% 活度分布在肿瘤后侧，束流照射结束5 min时较1 min时150% 等活度区域扩大约3~5倍。图3(c)PET成像等值线二维分布图。归一方式与图3(b)相同。与活度分布相似，5 min时PET成像中体现出150%活度区域比1 min时大3~5倍。

这是由于¹²C穿过水模体，产生次级粒子¹⁵O主要分布在在肿瘤前的剂量坪区，¹¹C主要分布在肿瘤区域剂量下降沿前侧，¹⁵O的半衰期期较短约为122.24 s，¹¹C的半衰期较长约为1 221.85 s。治疗结束后5 min，¹⁵O活度约为治疗结束时的18%，¹¹C约为治疗结束时的85%。因此，做归一处理后的肿瘤区，治疗结束5 min后的150% 热点活度区范围分布更大，约为治疗结束后1 min时的3~5倍。

图3(d)为330 MeV/u照射水靶深度方向RBE加权剂量、${\beta }^{+} $活度和PET成像的profile曲线，从图中可以看出。纵坐标为1，$ {\beta }^{+} $活度分布、PET成像和RBE加权剂量展宽区域均为60 mm。治疗后1 min，在深度方向，$ {\beta }^{+} $活度分布下降沿位置比剂量分布小4 mm、PET成像下降沿位置比剂量分布在深度方向小3 mm。治疗后5 min，$ {\beta }^{+} $活度分布、PET成像较剂量分布在深度方向均小4 mm。

能量分别为190, 260, 330, 400 MeV/u照射水模体，深度方向展宽区域60 mm的肿瘤区域为100%肿瘤靶区进行剂量和活度归一。照射完成1 min和5 min后，$ {{\beta } }^{+} $活度分布、PET剂量分布与RBE加权剂量分布下降沿位置如图4所示。PET下降沿位置与RBE加权剂量下降沿的差异与能量成二次多项式关系：$ y=5\times {10}^{-5}{x}^{2}- 0.003x+1 $，$ y $是PET成像与RBE加权剂量下降沿位置差异(mm)，$ x $是入射碳离子束流能量(MeV/u)。

完成了MC模拟与实际测量的深度剂量比较，确定了最佳束流参数，在碳离子肿瘤放射治疗点扫描中作为参考标准。使用300 mm×300 mm×300 mm的均匀水体模型作为碳离子束流照射和In-beam PET成像的靶区，并使用TPS进行治疗计划设计，计划靶区(PTV)为60 mm×60 mm×60 mm区域。TPS和MC采用完全相同的束流扫描方案。MC模拟粒子事件数为2×10⁷，束流能量为265.43~326.08 MeV/u，可在模体中形成SOBP区域。比较TPS和MC计算的物理剂量和RBE加权剂量的分布。对束流扫描过程进行In-beam PET成像，比较In-beam PET成像和MC剂量分布。

MC模拟剂量分布、TPS计算剂量分布、$ {{\beta } }^{+} $粒子活度分布、PET成像均可输出三维体素矩阵，体素大小为1 mm×1 mm×1 mm。过等中心点位置，沿束流方向穿过PTV，选取采样线。在肿瘤区内，采样线附近的剂量分布相同，为使采样线上剂量深度曲线平滑准确分布，剂量分布以采样线为中心，选择相邻4×4条束流方向的剂量深度分布曲线，做均值处理。如图5所示，红色为等中心点标记，束流方向黑色采样线为过等中心点穿过PTV的剂量深度分布曲线，蓝色为相邻体素剂量深度采样线。束流方向深度剂量分布、${{{\beta } }}^{+}$粒子活度分布、PET成像轮廓选取同样的采样线及处理方式。

在束流视角(BEV)方向，过等中心点选取BEV截面，横截面上对采样线方向做剂量积分处理。BEV平面剂量分布、${{{\beta } }}^{+}$粒子活度分布、PET成像轮廓选取同样的数据处理方式。肿瘤区域以TPS勾画计划靶区轮廓的位置坐标为准。

与均匀水模体相比，临床患者实际治疗过程更为复杂，剂量分布和活度分布也受模体密度等多种因素影响。使用患者CT图像做为三维模体，CT图像HU值能够准确表示物质密度分布。束流横断面剂量分布与PET成像位置差异甚微，束流方向及束流横断面剂量分布与PET成像位置差异较大。使用单射野照射的临床肿瘤患者CT图像作为三维肿瘤模型，使用TPS进行放疗计划制作，MC模拟剂量计算与TPS扫描方案一致。在束流扫描过程进行PET成像，分析放射性活度分布与剂量分布的一致性。

单野照射的腹部肿瘤模型，PTV接受单次剂量为2 Gy。使用90°固定水平治疗头，床角为0°。采用展宽4 mm微脊型过滤器。治疗过程有28个能量层(261.03~399.92 MeV/u)。在PTV中形成SOBP区域，进行In-beam PET成像。比较MC剂量分布、TPS剂量分布、$ {{\beta } }^{+} $粒子活性分布以及In-beam PET成像分布。采样线选取束流方向过等中心点位置，剂量分布以采样线为中心，选择相邻5×5条束流方向的剂量深度分布曲线。数据处理及束流BEV方向采样线选取同3.3节均匀水模体。

TPS和MC计算采用完全相同的束流扫描方案，对均匀水体模进行剂量分布比较。

束流方向，过等中心点处物理剂量分布如图6(a)所示，(1) TPS计算物理剂量深度分布；(2) MC计算物理剂量深度分布；(3) 采样线处TPS和MC计算物理剂量深度分布比较。MC和TPS在坪区、SOBP区和剂量跌落后的尾区计算的物理剂量之间的偏差分别为0.19%±0.64%、0.19%±2.95%和1.75%±0.49%。等中心点处RBE加权剂量深度分布如图6(b)所示，(1) TPS计算RBE加权剂量分布图；(2) MC计算RBE加权剂量分布图；(3) 采样线处TPS和MC计算RBE加权剂量深度分布比较。在采样线处束流深度方向，TPS和MC计算的RBE加权剂量在坪区、SOBP区和尾区的差异分别为1.11%±0.44%、0.64%±1.83%和0.48%±0.46%。

肿瘤靶区接受RBE加权剂量最大值80%的剂量区域为SOBP区域，此区域展宽为60 mm。同样，在PET成像中，60 mm的肿瘤体积的等活度区域为SOBP区域。在深度方向，比较RBE加权剂量和PET成像活度一维分布，如图6(b)(3)所示，肿瘤区域下降沿，PET活度分布比RBE加权剂量小3 mm。位置差异与3.2节一致，在合理范围内。

在单射野照射腹部肿瘤模型中，为了验证肿瘤位置和肿瘤后正常组织的剂量。以单剂量2 Gy为例，分析比较物理剂量、RBE加权剂量、PET成像分布、${{{\beta } }}^{+}$粒子放射性活性分布。

束流方向过等中心点处剂量深度分布如图7所示：(1) MC计算物理剂量分布；(2) TPS计算物理剂量分布图；(3) 采样线处MC和TPS计算物理剂量深度分布比较。MC方法和TPS计算的肿瘤区物理剂量平均误差为0.42%±1.25%。

束流方向RBE加权剂量及${{{\beta } }}^{+}$粒子放射性活性分布如图8所示，(1) TPS计算RBE加权剂量分布图；(2) PET成像分布图；(3) 是采样线处TPS和MC计算RBE加权剂量深度分布与PET成像活度分布比较。MC方法和TPS计算的肿瘤区域RBE加权剂量平均差异为1.23%±2.4%。肿瘤区域PET成像与RBE加权剂量位置差异为8 mm。

过等中心点处BEV横向剂量分布与PET成像如图9所示，包括：(1) MC计算物理剂量分布图；(2) PET成像轮廓分布；(3) 采样线处${{{\beta } }}^{+}$粒子放射性活性分布、剂量分布与PET成像轮廓分布比较。做归一化处理后，采样线上$ {\mathrm{{\beta } }}^{+} $粒子放射性活性分布、剂量分布与PET成像轮廓分布在肿瘤区边界处左(91 mm)、右(138 mm)位置差异都在1 mm内。

本文使用MC方法进行剂量计算与CIRT计划系统和实际测量剂量深度进行对比，以此验证CIRT中剂量分布的准确性与位置差异。首先对治疗头进行建模，验证单能束流的剂量分布，单能束流的剂量深度分布实际测量值与MC建模计算值误差均小于0.4%，在临床允许的范围内。保证了治疗头参数的准确性，使用此建模的参数实施点扫描的放疗计划。结果表明，TPS和MC计算的物理剂量、RBE加权剂量在SOBP中的平均误差在分别在0.89%和1.36%以内。在临床放射治疗时，光子放疗允许的剂量分布误差在3%以内^[13-14]，碳离子允许的误差在5%以内，因此本文使用的MC方法与解析算法(TPS)的剂量误差在临床治疗接受范围内。

束流方向PET成像与生物剂量分布存在位置差异，此项差异与能量有关。3.2节讨论了肿瘤区域60 mm剂量展宽区域，PET成像和RBE加权剂量位置存在位置差异，这个位置差异与能量之间呈二次递增关系。最后，已知治疗头的模拟参数，PET成像与生物剂量之间位置差异和能量的关系，使用CT图像作为三维人体模型进行点扫描放射治疗计划设计与计算，考虑点扫描衰减过程。碳离子束流能量为120~400 MeV/u时，束流方向肿瘤区域剂量分布与PET成像位置差异均在3~8 mm以内。

由上可得：在实际治疗中或治疗结束短时间范围内，PET成像与生物剂量之间存在位置差异，此差异与束流能量和正电子核素衰减有关。在短时间内，正电子核素衰减较少，PET成像活度分布较准确，与剂量分布差异较小，束流方向肿瘤区域差异约在8 mm以内，可以较为准确地反映治疗过程中的剂量分布情况。In-beam PET作为肿瘤放射治疗现场非侵入监测的重要手段，能够及时监测布拉格峰位置和剂量分布，对剂量分布实时成像具有潜在的应用价值。