Dose Correction Methods of EBT3 Radiochromic Film Irradiated by Mixed-LET Carbon-ion Beams

EBT3辐射变色胶片具有高空间分辨率的特性，在光子放射治疗的质量保证和计划验证中得到了广泛的运用。不同于光子辐照下的剂量响应特性^[1-5]，EBT3胶片在高传能线密度(Linear Energy Transfer, LET)的射线辐照下会产生猝灭效应(Quenching Effect)^[6-7]。猝灭效应表现为胶片对剂量的欠响应，指EBT3胶片在高LET射线照射下，未达到低LET射线照射时相应剂量的灰度响应。为定量研究猝灭效应，Martisikova等^[8]参照相对生物学效应的概念定义了相对效率(Relative Efficiency, RE)，即产生相同胶片响应时光子与离子束辐照剂量之比。Grilj等^[9]指出，质子、氘、氦离子束辐照EBT3胶片产生的剂量欠响应与LET密切相关而与粒子种类无关。同样，Kawashima等^[10]和Wang等^[11]指出，EBT3胶片在碳离子束下的剂量响应依赖于离子束的LET与剂量。Castriconi等^[12]的研究表明，EBT3胶片在148.8 MeV质子束布拉格 (Bragg)峰处发生10%的剂量欠响应，在398.9 MeV/u碳离子束布拉格峰处的剂量欠响应达到42%。Khachonkham等^[7]的工作指出，EBT3胶片用于质子治疗计划验证时，展宽布拉格峰(Spread Out Bragg Peak, SOBP)中心处的剂量欠响应为2.8%，SOBP远端与计划剂量的最大偏差为6.1%。

高LET射线辐照下的剂量欠响应修正是EBT3胶片用于离子束放射治疗剂量测量的必要工作^[13-14]。Zhao等^[15]首先得到电离室与EBT胶片测量的质子百分深度剂量(Percentage Depth Dose, PDD)分布比值，再建立其与质子能量的关系来修正EBT胶片所测量的布拉格峰。Shunsuke等^[16]通过RE随剂量平均LET变化的函数关系修正胶片剂量。Gambarini等^[14]给辐射场建立三维修正矩阵来修正EBT3胶片的剂量分布，但由于碳离子欠响应程度大且他们采用的方法对束斑形状要求较高，只给出了质子所测剂量的修正结果。这些修正方法的共同特点是直接对胶片所测剂量进行修正。对治疗计划剂量分布的验证，首先要获得胶片剂量与灰度响应的刻度曲线。若能得到欠响应胶片的剂量刻度曲线，就可以直接将EBT胶片的灰度响应转化为剂量。在这方面，Kawashima等^[10]利用经验公式拟合了胶片的物理吸收剂量与净光密度值，再得到拟合公式参数与LET之间的关系，将此用于同时测量碳离子束的剂量与LET。本文借鉴Kawashima等^[10]的方法，建立了基于欠响应胶片剂量刻度曲线中拟合参数的剂量修正方法。

为了验证和比较EBT3胶片的拟合参数剂量修正法与RE剂量修正法对碳离子混合LET辐照场下的剂量修正差异，本工作选择高低两种LET的碳离子束按不同比例混合照射EBT3胶片。首先，利用蒙特卡罗模拟工具Gate确定碳离子照射中的LET并利用这些LET的碳离子束进行胶片刻度。为了得到更好的剂量刻度曲线，分析对比几种拟合公式的拟合结果。然后，使用RE量化EBT3胶片随LET的剂量欠响应，得到混合LET辐照胶片的RE修正剂量。通过剂量刻度曲线拟合参数随LET所占比例的变化规律，获得混合LET辐照胶片的拟合参数进行剂量修正。最后，对两种剂量修正方法进行对比分析。

选用Ashland公司生产的GafChromic® EBT3-0810胶片(批号：05061904、04022001)，裁剪为4 cm×4 cm的正方形并在胶片角落标记方向、序号及剂量值。使用武威肿瘤医院医用重离子加速器提供的标称260 MeV/u碳离子笔形束，通过XY正交扫描磁铁均匀扫描成15 cm×15 cm的照射野进行碳离子束辐照。不同LET的碳离子束通过水等效系数为1.16的聚甲基丙烯酸甲酯 (polymethyl methacrylate, PMMA)降能获得，LET与PMMA降能片厚度的对应关系见表1。EBT3胶片辐照前，使用绝对剂量电离室(Advanced Markus 34045，德国PTW公司)获得等中心位置各LET对应的监测电离室刻度因子。利用表1中所列LET的碳离子束分别对EBT3胶片辐照0.5，1.0，1.5，2.0，3.0 Gy，用以获得相应剂量下不同LET的RE值。随后利用LET为16.21、21.99， 64.68，83.68 keV/μm的碳离子束分别对EBT3胶片辐照1，2，4，6，8，10 Gy，用来对比大剂量区间内剂量刻度曲线公式的拟合结果。最后选用16.21和64.68 keV/μm两种LET的碳离子束按1:1，1:2, 1:3, 2:1, 3:1的剂量比例混合，分别对EBT3胶片辐照1，2，3，4，6 Gy。所有胶片辐照过程中均采用纸胶带固定于PMMA，胶片中心点与等中心点重合，照射时胶片后方PMMA厚度大于5 cm，前方PMMA厚度由LET值确定。

为了获得不同LET碳离子的RE值，本工作使用了甘肃省肿瘤医院的Varian 600CD医用直线加速器提供的6 MV光子进行EBT3胶片的剂量刻度。加速器校准后，对EBT3胶片分别辐照0.25, 0.50, 1.00, 1.50, 2.00, 3.00, 4.00, 5.00 Gy。所有经碳离子或光子辐照的和对照(未经辐照)的EBT3胶片，避光保存24 h后进行数字化扫描。

采用EPSON Expression 12000XL扫描仪的肖像模式，即胶片原始长边平行于扫描窗长边进行扫描。胶片扫描前将扫描仪预热10 min，每张胶片连续扫描5次，取后3次保存文件。扫描时采用48位RGB模式，关闭所有图像增强功能，图片分辨率设置为75 dpi，扫描后的文件保存为TIFF(Tag Image File Format)格式^[17]。

EBT3胶片的吸收光谱在595和633 nm处出现峰值，分别对应绿光和红光通道，但在剂量测量范围内红光通道的吸收峰明显高于绿光通道的吸收峰 ^[17]，因此分析红光通道的数据可以提高测量灵敏度。使用FilmQA Pro软件(美国Ashland公司)读取EBT3胶片TIFF图片的像素值，将感兴趣区域(Region of Interest, ROI)设定为胶片中心面积约为4 cm²大小的圆，获得相同胶片3次扫描结果的红光通道像素平均值及标准差。

采用Martisikova 等^[4]报道的方法，通过式(1)将像素平均值转换为净光密度值(netOD)，并通过标准差传递公式(2)计算netOD标准差^[18]。

其中：${\overline{\mathrm{PV}}}_{\mathrm{unex}\mathrm{p}}$、${\overline{\mathrm{PV}}}_{\mathrm{exp}}$、${\overline{\mathrm{PV}}}_{\text{bckg}}$分别是未辐照胶片、辐照后胶片和黑色不透光板的红光通道像素平均值。${\sigma }^{}_{{\overline{\mathrm{PV}}}_{\mathrm{unexp}}}$、${\sigma }^{}_{{\overline{\mathrm{PV}}}_{\mathrm{exp}}}$、${\sigma }^{}_{{\overline{\mathrm{PV}}}_{\mathrm{bckg}}}$分别是未辐照胶片、辐照后胶片和黑色不透光板红光通道像素平均值的标准差，${\sigma }^{}_{\overline{\mathrm{netOD}}}$是计算得到的netOD标准差。

剂量刻度曲线是EBT3胶片剂量学特性的主要表现形式，获得剂量刻度曲线的主要方法是通过公式拟合。采用不同的拟合公式会影响剂量刻度曲线的精度并最终影响EBT3胶片的剂量转换结果。Devic等^[1,3]和Castriconi等^[12]使用了依赖二至三个拟合参数的公式来拟合剂量刻度曲线。本工作使用式(3)、(4)以及式(4)中参数C分别等于2和3时的平方和立方公式对胶片物理吸收剂量与净光密度值的关系进行拟合，式中A、B、C为待拟合参数：

Castriconi等^[12]、Grilj等^[9]、Shunsuke等^[16]使用RE来量化EBT3胶片随LET的剂量欠响应。本工作RE定义为EBT3胶片达到相同净光密度值所需光子剂量与碳离子剂量的比值，即式(5)，式中$ {D}_{\mathrm{r}} $、$ {D}_{\mathrm{C}-\mathrm{i}\mathrm{o}\mathrm{n}} $分别为光子和碳离子剂量，

RE剂量修正方法是根据混合LET辐照中各LET的剂量比例得到混合LET辐照等效的剂量平均LET，借助RE与LET的关系得到等效LET的RE，再依据混合LET辐照后胶片的净光密度值得到等效的光子剂量，最后通过RE和光子剂量推导得到RE修正剂量。

拟合参数剂量修正方法是通过混合LET辐照后刻度曲线中拟合参数随LET所占比例的变化规律，得到混合LET辐照后相应比例的剂量刻度曲线拟合参数，再依据胶片净光密度值得到胶片的拟合参数修正剂量。

选择16.21, 64.68 keV/μm和光子大剂量区间的胶片刻度数据来展示剂量刻度曲线公式的拟合结果。图1中(a)、(b)、(c)分别为16.21, 64.68 keV/μm和光子在红光通道内的拟合结果，拟合优度(R²)汇总于表2。结果表明，式(4)的平方拟合结果最差，其余三种拟合的拟合优度均高于0.999 0。16.21 , 64.68 keV/μm和光子的剂量刻度曲线拟合时，式(4)的拟合精度最高，然而式(4)的拟合结果波动较大且拥有三个拟合参数，不利于后续分析。Castriconi等^[12]指出在选择拟合公式时需综合考虑实验不确定性和拟合误差情况，虽然式(4)的立方拟合相较于式(3)拥有更低的拟合波动，但式(3)在拟合优度和拟合精度间获得了平衡，最终选择式(3)来获得剂量刻度曲线。

红光通道内拟合优度相差无几也表明实验数据与拟合曲线变化趋势符合的很好。相同剂量照射后，64.68 keV/μm胶片的净光密度值小于16.21 keV/μm的净光密度值，表明EBT3胶片的剂量响应依赖于LET。任意LET下刻度的胶片，其净光密度值随剂量增大，表明EBT3胶片的剂量响应受到物理吸收剂量影响。这与Kawashima等^[10]，Wang等^[11]以及Shunsuke等^[16]报道的EBT3胶片剂量响应依赖LET与剂量双重作用的结果相符合。

在使用式(5)获得各LET下1，2，3 Gy的RE后，对三个剂量下的RE计算平均值以减小剂量对RE的影响。绘制了低LET下(16.21$ \leqslant $LET$ \leqslant $83.68 keV/μm)RE与LET的关系如图2所示，并对RE与LET间的关系进行了线性拟合。16.21和64.68 keV/μm按照2:1，3:1，1:1，1:2，1:3的剂量比例混合辐照后等效的剂量平均LET分别为28.33，32.38，40.45，48.52，52.56 keV/μm，由拟合关系可以得到等效LET下的RE，结合胶片的净光密度值得到等效的光子剂量后计算混合LET辐照的RE修正剂量，混合辐照后1 Gy的RE修正剂量汇总于表3，结果表明RE剂量修正方法得到的剂量偏差在10%以内。

混合LET辐照的结果如图3所示，图3中黑色、红色、绿色、蓝色、青色、紫色、橙色实线分别代表16.21 keV/μm, 3:1，2:1，1:1，1:2，1:3剂量比例以及64.68 keV/μm辐照后，红光通道内胶片响应使用式(3)拟合的结果，拟合R²均高于0.990 0。结果表明两种LET混合辐照后，胶片物理吸收剂量与净光密度值的拟合曲线与等效LET的剂量刻度曲线相似，这与Kawashima等^[10]通过改变LET和剂量可以获得相同净光密度值的结果相符。

在16.21 keV/μm与64.68 keV/μm的3:1，2:1，1:2，1:3比例混合辐照中，16.21 keV/μm所贡献剂量占混合辐照胶片总剂量的比例分别为0.75，0.67，0.33，0.25。16.21和64.68 keV/μm单独辐照时16.21 keV/μm贡献比例分别为1和0。绘制式(3)拟合后参数A、B随16.21 keV/μm所占剂量比例的变化关系如图4所示，图中黑色实线和红色虚线分别为拟合参数A、B的线性拟合结果。

根据图4中的线性拟合结果，获得了16.21与64.68 keV/μm在1:1比例混合辐照下剂量刻度曲线对应的拟合参数A、B值，结合混合辐照后胶片的净光密度值，得到了拟合参数修正剂量，结果汇总于表4，表明拟合参数修正方法得到的剂量偏差在5%以内，相比于RE剂量修正方法提升显著。

RE剂量修正方法得到的剂量偏差在10%以内，造成这种现象的原因是混合LET辐照后EBT3胶片的剂量响应不完全和等效LET的剂量响应相同，EBT3胶片在碳离子束辐照下的剂量欠响应随着LET的增大而增大，混合LET辐照时较大LET发生的剂量欠响应要高于等效LET辐照时发生的欠响应。这会导致混合LET辐照后胶片净光密度值的变化，相应的等效光子剂量也不同于等效LET得到的光子剂量，从而造成RE剂量修正方法得到的剂量偏差较大，这也说明EBT3胶片碳离子束混合辐照下的剂量响应受到LET的影响。

通过拟合参数随LET所占比例修正方法得到的剂量偏差在5%以内，这种方法在获得混合LET辐照后剂量刻度曲线的拟合参数时考虑了LET所造成的胶片剂量欠响应。在碳离子束放射治疗中，由脊形过滤器的构造原理可模拟得到束流中各LET值所占据的比例，这也使得通过混合LET辐照后拟合参数与LET所占比例的关系，获得任意比例辐照后的拟合参数变成可能。基于此，本文提出的拟合参数剂量修正方法具有特殊的优势。

Ge等^[19]的工作指出，EBT2胶片分别以单次曝光和多次曝光的方式照射相同X射线剂量，胶片所测量的剂量差异很小(2%以内)，表现为对X射线物理剂量具有加和性。本工作使用的胶片为EBT3，是EBT2胶片的升级款，主要变化为结构更加对称，在胶片表面增加涂层消除扫描时的牛顿环伪影等。EBT3与EBT2胶片的活性成分一致^[17]，因此它们的剂量响应规律应该一致。然而，EBT3胶片对碳离子束的剂量响应存在猝灭效应，除了剂量外还严重依赖射线的LET，因此，混合LET射线辐照EBT3胶片测量的物理吸收剂量不存在加和性。

本实验工作在不同的时间点采用了两个批次的胶片，在相同扫描条件下对未接受辐照的胶片进行数字化处理，二者像素均值的差异为1.5%，且差异随剂量的增加而减小。因此，忽略胶片批次之间对剂量的响应差异会引入系统性误差，未来的工作应考虑修正之前批次的剂量刻度曲线用于新的胶片批次以减小这一误差。

混合LET辐照实验选择了两个LET的混合，但实际碳离子束放射治疗的治疗计划验证中，EBT3胶片会接受多个LET的混合辐照。在多个LET的混合辐照中，EBT3胶片的剂量响应会变得更加复杂，通过拟合参数的剂量修正方法相较于RE剂量修正法具有更加显著的优势。此外，通过脊形过滤器的构造原理可模拟得到束流中各LET的占比，拟合参数方法的优势进一步凸显。

Martisikova等^[8]的工作表明RE只随LET变化而与剂量无关。但在实际处理中，由于胶片数字化的影响，本工作得到的RE随剂量出现小幅度变化，为降低剂量对RE的影响，将1、2，3 Gy下获得的RE进行了平均，并使用平均RE绘制了RE与LET之间的关系图。此外，Shunsuke等^[16]的工作中通过非线性关系拟合RE与LET，但实际处理中低LET下的线性拟合结果优于非线性拟合结果，因此本工作线性拟合了RE与LET间的关系。

本工作选择的剂量刻度曲线拟合公式拥有两个拟合参数，这使得拟合参数A、B的结果并不唯一，通过拟合参数剂量修正方法得到的剂量刻度曲线相较RE剂量修正方法可以更加准确地修正混合LET辐照后的胶片剂量，但拟合参数值并不等同于实际实验数据的拟合结果。此外，碳离子放射治疗中选择展宽布拉格峰对肿瘤靶区进行辐照，Kawashima等^[10]的研究指出，布拉格峰附近0.1 mm的误差对应约10 keV/μm的LET变化，这使得获得布拉格峰附近的准确LET变得困难。要将EBT3胶片应用在碳离子束治疗计划的剂量分布验证工作，还需对布拉格峰处相应LET的混合辐照进行研究。

本文首次通过剂量刻度曲线拟合参数随LET所占百分比的变化规律，建立了碳离子混合LET辐照EBT3胶片的拟合参数剂量修正方法，得到了混合LET辐照后对应比例的剂量刻度曲线，结合胶片的净光密度值修正了物理吸收剂量。本论文工作得到了如下结论：(1) 常用剂量刻度曲线公式的拟合优度均高于0.990 0，具体可根据数据处理需求进行选择；(2) 两种剂量修正方法都能部分修正EBT3胶片的剂量欠响应，说明EBT3胶片在碳离子束下的剂量响应受到LET的约束；(3) 通过与RE剂量修正方法对比，拟合参数剂量修正方法的剂量偏差在5%以内，优于RE剂量修正方法10%以内的剂量偏差。