-
纳入于2018年11月到2019年3月间武威HIMM注册临床试验期间治疗47例患者中的8例颅底恶性肿瘤患者,包括7例脊索瘤和1例软骨肉瘤,男7例,女1例,平均年龄(43±15)岁。所有患者均自愿参加验证碳离子治疗系统的安全性和有效性临床试验,并签署知情同意书。
-
患者取仰卧位,使用头颈肩热塑膜固定,德国Siemens CT 模拟定位机进行扫描。层间距为3 mm,扫描范围从颅顶上方2.0 cm到第四颈椎,重复扫描2次,平扫图像用于计划设计,增强扫描图像用于勾画靶区。将两种扫描方式的CT图像和MRI增强图像进行融合配准后,进行靶区勾画。
-
靶区定义主要参考了国际辐射单位和测量委员会(ICRU)第78、83号报告[5-6],在数据分析时,本文严格遵守ICRU第93号报告[7-9]对剂量报告方面的要求。肿瘤靶区(GTV)为增强CT及MRI影像可见的肿瘤范围,临床靶区(CTV)为GTV外扩5 mm范围,紧邻OAR处尽量减少外扩边界。考虑到颅内肿瘤几乎没有自主运动的特性,没有设置内靶区ITV。计划靶区PTV在CTV的基础上外扩,综合考虑治疗摆位的不确定度及束流射程的不确定度,位于束流入射方向近端和侧向均匀外扩3 mm,束流入射方向的远端的外扩遵循Paganetti[10]建议的公式WED×3.5%+2 mm,其中,WED为水等效深度。处方剂量,中国离子治疗指南(2020版),3.6~3.8 Gy(RBE)×16次=57.6~60.8 Gy(RBE)[2, 11-12],根据CTV和OAR的距离决定,距离较大时,处方剂量也大。
勾画的OAR包括双侧眼球、晶体、视神经、视交叉、脑干、颞叶、内耳。靶区和OAR勾画均由副主任医师以上职称的医生进行勾画,然后提交临床试验专家组审核通过。OAR剂量限制参考美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)临床实践指南中头颈肿瘤放射治疗原则[13]。
-
治疗设备为安装在武威的首套国产医用碳离子治疗系统(Heavy Ion Medical Machine-Wuwei, HIMM-WW),采用同步加速器,预留四个固定束治疗室,目前暂时启用两个治疗室。一号治疗室为一个水平固定束治疗头,提供笔形束扫描(Pencil Beam Scanning, PBS)的束流配送技术。二号治疗室为均匀扫描(Uniform Scanning, US)的束流配送技术,配备两个固定野治疗头,分别为0°和90°,提供5档能量的碳离子束,分别为120, 190, 260, 330, 400 MeV/u。束流从真空管道的引出窗引出后,依次经过两组正交的扫描磁铁、脊型过滤器、射程移位器、3组独立的MU检测电离室、2组检测束斑位置的分条电离室、MLC、补偿器,然后射入患者体内。而二号治疗室又可以选择将Bragg峰根据肿瘤深度一次性展宽的技术(Broad Beam Method, BBM),也可以选择使用能量层堆叠技术(Layer Stacking Method, LSM)。
-
每位患者实际治疗采用碳离子计划,另外按照同样的靶区和剂量限制要求设计光子治疗计划。碳离子治疗(Carbon Ion Radiotherapy, CIRT)计划系统为兰州科近泰基公司自主研发的ciPlan碳离子放疗计划系统(V1.0),该TPS使用笔形束剂量计算算法(PBC),RBE模型为二次线性模型(LQ model)[4]。可供选择的治疗头为0°和90°固定治疗头,考虑到0°射野无法避开晶体、垂体、视交叉等OAR,因此选择90°射野,并配合床角0°和180°实现两野对穿照射,或床角为0°和90°两野交角照射。所有患者没有使用LSM 技术,使用RF形成展宽的Bragg峰((Spread-out Bragg Peak, SOBP),选择适合的RF型号使得SOBP宽度适应靶区在纵向的尺寸。MLC从射束侧向适形靶区,补偿器调节SOBP的剂量下降区的深度,达到射束远端也能适形靶区。将碳离子计划的同一CT图像及Structure Set导入Varian公司的Eclipse计划系统(V13.5)设计逆向光子IMRT治疗计划,采用固定5 野技术,机架角为0°, 72°, 144°, 216°, 288°,处方剂量和碳离子治疗计划相一致, 要求95%的等剂量线覆盖CTV,90%的等剂量线覆盖PTV。所有计划均由两名副高及以上职称的放疗医师、一名计划设计物理师和一名副高以上物理师共同完成。
-
将两个计划的剂量文件导入MIM软件进行剂量对比。靶区比较参数为Dmax,Dmean,V95,HI,CI。适形度指数定义为[14]
$$\mathrm{CI}=\left[\left(\mathrm{CTV}_{95 \text{%}}{ }^2\right) /\left(\mathrm{CTV} \times V_{95 \text{%}}\right)\right]\text {, } $$ (1) 其中:CTV95%代表95%的等剂量线所包绕的CTV的体积,CTV代表CTV的体积;V95%代表95%的等剂量线所包绕的所有组织的体积。其值越接近于1,则适形度越优。
均匀性指数定义为[6]
$$ \mathrm{HI}=\left(D_{2 \text{%}}-D_{98 \text{%}}\right) / D_{50 \text{%}} \text{,} $$ (2) 其中:
$ {D}_{2\text{%}}、{D}_{98\text{%}}、{D}_{50\text{%}} $ 分别代表靶区的近似最大剂量、近似最小剂量、中位剂量,定义为靶区中剂量由高到低的2%、50%、98%体积分别对应的剂量。HI的值越接近于零,则剂量越均匀。剂量体积直方图(Dose Volume Histogram, DVH)评估剂量学参数,包括靶区剂量和OAR,OAR剂量参数包括:脑干、垂体、视神经、视交叉、晶体、内耳的最大剂量(Dmax)和平均剂量(Dmean)。
-
采用SPSS 25.0软件进行数据分析,剂量绝对值、相对比值和剂量体积百分比采用配对t检验,相关分析采用Spearman法,显著性检验水平设为0.05,即P<0.05为差异有统计学意义。
-
该研究包括了8例颅底恶性肿瘤患者,表1详细列出了患者的临床特征、诊断和处方剂量。
表 1 患者临床资料及治疗情况
患者 性别 年龄 RBE加权
剂量/Gy分次 单次RBE加
权剂量/Gy诊断 1 M 45 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 2 M 68 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 3 M 46 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 4 M 28 57.6 16 3.6 颅底软骨肉瘤 5 F 19 60.8* 16 3.8 颅底脊索瘤 6 M 54 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 7 M 34 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 8 M 50 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 * 病例5由于靶区远离重要危及器官,因此处方剂量略高。 -
图1所示为2例典型颅底肿瘤的CIRT和IMRT计划的横断面、冠状面和矢状面的剂量分布的比较,其中(a)为两野对穿照射的CIRT计划的剂量分布,(b)为两野交角照射的CIRT计划的剂量分布。统计学分析比较两张TPS计划PTV的V95、Dmean、CI和HI,结果显示V95二者之间无统计学差异,而Dmean、CI及HI均有统计学差异,且IMRT计划优于CIRT(表2)。
表 2 PTV剂量比较结果
剂量学参数 CIRT IMRT P值 V95 91.060±10.630 98.060±1.150 0.106 Dmean 57.440±1.080 58.480±1.390 0.048 CI 0.359±0.174 0.202±0.032 0.031 HI 0.667±0.117 0.783±0.101 0.024 -
图2所示为1例典型病例的CIRT和IMRT的DVH比较,由于显示器官太多,为尽可能减少曲线之间的重叠,拆分为两个图展示。从图中可以看出,PTV、GTV的低剂量,IMRT计划更优,垂体、双侧视神经、双侧晶体的受照剂量CIRT计划更小。
-
对脑干、垂体、左右视神经、视交叉、左右颞叶、左右内耳9个器官的最大剂量Dmax和平均剂量Dmean以及左右晶体的最大剂量Dmax进行配对t检验,结果显示脑干Dmean、左侧视神经Dmean、左侧晶体Dmax、右侧晶体Dmax两组之间存在统计学差异,CIRT计划优于IMRT计划,而视交叉Dmax方面,IMRT优于CIRT(P<0.05)。其他的OAR剂量两组进行统计学比较,其均值CIRT均优于IMRT,但无统计学差异(表3)。
表 3 OAR剂量比较结果
危及器官 剂量学参数 CIRT IMRT P值 脑干 Dmax 34.17±10.91 38.91±6.80 0.539 Dmean 48.27±4.80 53.19±3.33 0.008* 垂体 Dmax 11.77±6.68 22.69±5.32 0.748 Dmean 49.19±14.42 48.22±13.59 0.988 视交叉 Dmax 38.72±19.52 38.79±18.17 0.034* Dmean 40.10±20.03 30.93±22.68 0.066 左侧视神经 Dmax 31.68±23.40 25.64±23.31 0.632 Dmean 28.84±20.61 30.33±26.54 0.030* 右侧视神经 Dmax 8.87±8.94 14.06±10.67 0.878 Dmean 33.40±27.99 33.96±21.79 0.223 左晶体 Dmax 15.09±15.45 17.37±14.61 0.000* 右晶体 Dmax 0.06±0.18 6.54±0.66 0.047* 左侧颞叶 Dmax 2.29±6.47 6.72±2.23 0.723 Dmean 50.08±12.72 49.06±12.39 0.099 右侧颞叶 Dmax 8.00±5.39 12.32±6.63 0.250 Dmean 54.54±9.66 52.89±12.39 0.225 左侧内耳 Dmax 13.64±6.79 15.99±10.11 0.882 Dmean 34.79±20.38 34.31±15.11 0.711 右侧内耳 Dmax 21.78±13.54 23.15±10.27 0.438 Dmean 37.08±13.38 34.52±12.65 0.803 * P<0.05 -
最小Hausdroff距离[15]定义为空间上两个体积上距离最近的点的距离,如果这两个体积相交,则定义HDmin为0,HDmin的计算使用MIM软件(V6.9.6)进行。通过计算IMRT和CIRT计划的所有OAR的HDmin,并使用公式3拟合HDmin和OAR的最大受照剂量Dmax之间的关系,结果如表4和图3所示。
表 4 公式3数据拟合结果
拟合参数 CIRT IMRT a 58.98±4.37 47.34±4.88 b −1.07±0.18 −1.14±0.33 c −0.00±4.05 6.67±4.25 SSE 4 245 6 328 R-square: 0.913 9 0.832 1 RMSE: 7.067 8.628 $$ D_{\max }=a \boldsymbol\cdot e^{\left(b \boldsymbol\cdot \mathrm{HD}_{\min }\right)}+c \text{,} $$ (3) 将表4中的拟合结果代入式(3)中,并令Dmax-CIRT=Dmax-IMRT,即为图3中两条曲线交叉点的纵坐标,得到HDmin为7.1 mm,即当OAR和PTV之间的最小距离大于7.1 mm时,CIRT计划的OAR受量要显著地小于IMRT计划。
Dosimetric Comparison Between Carbon-ion Uniform Scanning Mode Radiotherapy and Photon IMRT in the Malignant Skull Base Tumors
-
摘要: 比较分析国产重离子加速器均匀扫描与光子调强放疗(IMRT)治疗计划在颅底恶性肿瘤治疗中的剂量学差异。回顾分析国产重离子设备(Heavy Ion Medical Machine, HIMM)采用均匀扫描方式治疗8例颅底恶性肿瘤的患者治疗计划,包括7例脊索瘤、1例软骨肉瘤。碳离子治疗(Carbon Ion Radiotherapy, CIRT)计划采用兰州科近泰基公司的ciPlan计划系统(V1.0)进行计划设计,处方剂量为计划靶区57.6~60.8 Gy (RBE),16分次,单次3.6~3.8 Gy(RBE)。治疗使用多叶准直器(Multi Leaf Collimator, MLC)调节射束横向适形度,脊形过滤器(Ridge Filter, RF)展宽Bragg峰,补偿器(Bolus)调节射束远端的适形度。使用90°固定水平治疗头,采取床角为0°,及转床90°或180°实现两野交角照射或对穿照射。光子IMRT计划采用美国Varian公司的Eclipse计划系统(V13.5)设计5野固定野调强计划,处方剂量和CIRT计划一致。所有计划在满足危及器官(Organ At Risk, OAR)限量的基础上进行剂量评估,相关剂量学参数包括: 靶区覆盖、适形度指数(CI)、均匀性指数(HI)、以及危及器官受量。PTV的V95两者之间比较无统计学差异(P=0.106),Dmean、CI、HI均有统计学差异, IMRT计划优于CIRT计划(P值分别为0.048, 0.031和0.024)。OAR受量方面,大部分OAR的CIRT计划比IMRT计划的小,但没有统计学差异,而视交叉、左晶体、右晶体的最大剂量及脑干、右侧视神经的平均剂量有统计学差异(P值分别为0.034, 0.000, 0.047, 0.008和0.030)。OAR与靶区的距离,使用最小hausdorff距离(HDmin)来描述,当HDmin>7.1 mm时,CIRT计划明显优于IMRT计划。均匀扫描方式的碳离子治疗计划在靶区均匀度及适形度方面劣于光子IMRT计划,但在OAR受量方面,均匀扫描碳离子治疗计划优于IMRT计划。剂量学优势能否转化为临床获益有待于通过临床研究进一步验证。Abstract: Comparative analysis of the dosimetric differences between Chinese-produced heavy ion accelerator uniform scanning and photon intensity-modulated radiotherapy(IMRT) treatment plans in the treatment of skull base malignancies. A retrospective analysis of the treatment plans for 8 patients with skull base malignancies treated with the domestic heavy ion equipment (Heavy Ion Medical Machine, HIMM) using uniform scanning, including 7 chordoma and 1 chondrosarcoma. Carbon ion radiotherapy(CIRT) plans were designed using the ciPlan planning system (V1.0) from Lanzhou Kejintaiji Company, with a prescription dose of 57.6~60.8 Gy (RBE) in the planning target volume, delivered in 16 fractions of 3.6~3.8 Gy (RBE) per fraction. The treatment used a multi-leaf collimator(MLC) to adjust beam conformity, a ridge filter(RF) to spread-out the Bragg peak, and a bolus to adjust beam conformity at the distal end. A fixed horizontal nozzle was used at a couch angle of 0°, and the couch rotated 90° or 180° to achieve two-field intersecting or opposing fields. The photon IMRT plan used the Eclipse planning system (V13.5) from Varian company to design a fixed 5-field IMRT plan, with the same prescription dose as the CIRT plan. All plans were evaluated for dosimetric parameters based on organ-at-risk(OAR) dose limits, including target coverage, conformity index(CI), homogeneity index(HI), and OAR dose. There was no statistically significant difference in PTV V95 between the two plans (P=0.106), but Dmean, CI, and HI were statistically different, with the IMRT plan superior to the CIRT plan (P values of 0.048, 0.031, and 0.024, respectively). Regarding OAR dose, most OAR doses in the CIRT plan were smaller than those in the IMRT plan, but there was no statistically significant difference. However, the maximum dose to the optic chiasm, left and right lenses, and the mean dose to the brainstem and right optic nerve differed significantly between the two plans (P values of 0.034, 0.000, 0.047, 0.008, and 0.030, respectively). The distance between OAR and target volume was described using the minimum Hausdorff distance(HDmin), and when HDmin was greater than 7.1 mm, the CIRT plan was significantly superior to the IMRT plan. The uniform scanning CIRT was inferior to the photon IMRT plan in terms of target uniformity and conformity, but superior to the IMRT plan in terms of OAR dose. Whether the dosimetric advantages can be translated into clinical benefits remains to be further validated by clinical studies.
-
Key words:
- skull base tumors /
- radiotherapy /
- ion radiotherapy /
- dosimetry
-
表 1 患者临床资料及治疗情况
患者 性别 年龄 RBE加权
剂量/Gy分次 单次RBE加
权剂量/Gy诊断 1 M 45 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 2 M 68 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 3 M 46 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 4 M 28 57.6 16 3.6 颅底软骨肉瘤 5 F 19 60.8* 16 3.8 颅底脊索瘤 6 M 54 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 7 M 34 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 8 M 50 57.6 16 3.6 颅底脊索瘤 * 病例5由于靶区远离重要危及器官,因此处方剂量略高。 表 2 PTV剂量比较结果
剂量学参数 CIRT IMRT P值 V95 91.060±10.630 98.060±1.150 0.106 Dmean 57.440±1.080 58.480±1.390 0.048 CI 0.359±0.174 0.202±0.032 0.031 HI 0.667±0.117 0.783±0.101 0.024 表 3 OAR剂量比较结果
危及器官 剂量学参数 CIRT IMRT P值 脑干 Dmax 34.17±10.91 38.91±6.80 0.539 Dmean 48.27±4.80 53.19±3.33 0.008* 垂体 Dmax 11.77±6.68 22.69±5.32 0.748 Dmean 49.19±14.42 48.22±13.59 0.988 视交叉 Dmax 38.72±19.52 38.79±18.17 0.034* Dmean 40.10±20.03 30.93±22.68 0.066 左侧视神经 Dmax 31.68±23.40 25.64±23.31 0.632 Dmean 28.84±20.61 30.33±26.54 0.030* 右侧视神经 Dmax 8.87±8.94 14.06±10.67 0.878 Dmean 33.40±27.99 33.96±21.79 0.223 左晶体 Dmax 15.09±15.45 17.37±14.61 0.000* 右晶体 Dmax 0.06±0.18 6.54±0.66 0.047* 左侧颞叶 Dmax 2.29±6.47 6.72±2.23 0.723 Dmean 50.08±12.72 49.06±12.39 0.099 右侧颞叶 Dmax 8.00±5.39 12.32±6.63 0.250 Dmean 54.54±9.66 52.89±12.39 0.225 左侧内耳 Dmax 13.64±6.79 15.99±10.11 0.882 Dmean 34.79±20.38 34.31±15.11 0.711 右侧内耳 Dmax 21.78±13.54 23.15±10.27 0.438 Dmean 37.08±13.38 34.52±12.65 0.803 * P<0.05 表 4 公式3数据拟合结果
拟合参数 CIRT IMRT a 58.98±4.37 47.34±4.88 b −1.07±0.18 −1.14±0.33 c −0.00±4.05 6.67±4.25 SSE 4 245 6 328 R-square: 0.913 9 0.832 1 RMSE: 7.067 8.628 -
[1] TANJA S, VIVEK V, FLORIAN S, et al. Anticancer Research, 2018, 38(8): 4853. doi: 10.21873/anticanres.12797 [2] SCHULZ-ERTNER D, KARGER C P, FEUERHAKE A, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 68(2): 449. doi: 10.1016/j.ijrobp.2006.12.059 [3] SCHULZ-ERTNER D, NIKOGHOSYAN A, HOF H, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 67(1): 171. doi: 10.1016/j.ijrobp.2006.08.027 [4] KANAI T, FURUSAWA Y, FUKUTSU K, et al. RADIAT RES, 1997, 147(1): 78. doi: 10.2307/3579446 [5] DELUCA P, WAMBERSIE A, WHITEMORE G. Prescribing, Recording, and Reporting Proton-Beam Therapy (ICRU Report 78) [M]. Oxford: Oxford University Press, 2007. [6] Dosimetry-Guided Radiopharmaceutical Therapy Report Committee. Journal of the ICRU, 2010, 10(1): 27. doi: 10.1093/jicru/ndq008 [7] Dosimetry-Guided Radiopharmaceutical Therapy Report Committee. Journal of the ICRU, 2016, 16(1-2): 5. doi: 10.1093/jicru_ndy023 [8] Dosimetry-Guided Radiopharmaceutical Therapy Report Committee. Journal of the ICRU, 2016, 16(1-2): 37. doi: 10.1093/jicru_ndy026 [9] Dosimetry-Guided Radiopharmaceutical Therapy Report Committee. Journal of the ICRU, 2016, 16(1-2): 71. doi: 10.1093/jicru_ndz004 [10] PAGANETTI H. Phys Med Biol, 2012, 57(11): R99. doi: 10.1088/0031-9155/57/11/R99 [11] TAKAHASHI S, KAWASE T, YOSHIDA K, et al. Acta Neurochir (Wien), 2009, 151(7): 759. doi: 10.1007/s00701-009-0383-5 [12] TAKAGI M, DEMIZU Y, NAGANO F, et al. Radiat Oncol, 2018, 13(1): 232. doi: 10.1186/s13014-018-1173-0 [13] ZHANG Q, KONG L, LIU R, WANG X, et al. Precision Radiation Oncology, 2021, 5(2): 73. doi: 10.1002/pro6.1120 [14] SWANSON L, INDELICATO J, LOUIS D, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 83(5): 1549. doi: 10.1016/j.ijrobp.2011.10.014 [15] HUTTENLOCHER P, KLANDERMAN A, RUCKLIDGE W. IEEE Transactions on Pattern Analysis and Machine Intelligence, 1993, 15(9): 850. doi: 10.1109/34.232073 [16] PEARLMAN W, FRIEDMAN M. American Journal of Roentgenology, 1970, 108(2): 333. doi: 10.2214/ajr.108.2.333 [17] SAHGAL A, CHAN W, ATENAFU G, et al. Neuro Oncol, 2015, 17(6): 889. doi: 10.1093/neuonc/nou347 [18] ARES C, HUG B, LOMAX J, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 75(4): 1111. doi: 10.1016/j.ijrobp.2008.12.055 [19] AMICHETTI M, AMELIO D, CIANCHETTI M, et al. Neurosurg Rev, 2010, 33(2): 155. doi: 10.1007/s10143-009-0235-z [20] MALOUFF D, MAHAJAN A, KRISHNAN S, et al. Front Oncol, 2020, 10: 82. doi: 10.3389/fonc.2020.00082 [21] MIZOE E, HASEGAWA A, TAKAGI R, et al. Skull Base, 2009, 19(3): 219. doi: 10.1055/s-0028-1114295 [22] NIKOGHOSYAN V, RAUCH G, MUNTER W, et al. BMC Cancer, 2010, 10: 606. doi: 10.1186/1471-2407-10-606 [23] WANG L, HU J, LIU X, et al. Cancer Manag Res, 2019, 11: 7767. doi: 10.2147/CMAR.S205421 [24] FEEHAN E, CASTRO R, PHILLIPS L, et al. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics, 1992, 23(4): 881. doi: 10.1016/0360-3016(92)90663-3 [25] LIN R, SLATER D, YONEMOTO T, et al. Radiology, 1999, 213(2): 489. doi: 10.1148/radiology.213.2.r99nv29489 [26] ABE T, SAITOH J, KOBAYASHI D, et al. Radiat Oncol, 2015, 10: 187. doi: 10.1186/s13014-015-0491-8 [27] HOPPE S, HUH S, FLAMPOURI S, et al. Radiother Oncol, 2010, 97(3): 425. doi: 10.1016/j.radonc.2010.09.006 [28] EBARA T, SHIMADA H, KAWAMURA H, et al. Anticancer Research, 2014, 34(9): 5099. [29] NICHOLAS B, DAVID G, JAQUES B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(2): 643. doi: 10.1016/j.ijrobp.2010.11.027